心不全研究で腸内微生物が注目される理由

マルチオミクス研究では、腸内細菌、微生物の代謝物、心機能の変化が関連付けられており、研究者が心不全の進行を調査する方法を変える可能性のある生物学的関係が示されています。

研究: 慢性収縮期心不全における腸内微生物叢の変化は、疾患の重症度と臨床症状の改善に関連しています。画像クレジット: ライトスプリング / シャッターストック

雑誌に掲載された最近の研究 ネイチャー心臓血管研究 慢性収縮期心不全における腸内微生物叢の変化を示唆しています（H) 非虚血性心筋症による (NICMA）疾患の重症度および臨床的改善に関連しています。

研究者らは次のことを発見した ビフィズス菌そのうちのいくつかの菌株はインドール-3-プロピオン酸を生成しました（IPA) 実験室での実験では、IC で役割を果たす可能性があります。特に大きい ビフィズス菌 豊富な量は疾患の軽度化および機能状態の改善と関連しており、一方、循環IPAの増加および予測される微生物酪酸生産量は、HFの軽度の測定と関連していた。

心不全患者はかなりの罹患率を有し、死亡リスクが高くなります。この状態はますます蔓延しており、疾患の経過は多様化していますが、疾患進行の根底にあるメカニズムは依然として十分に理解されていません。腸内マイクロバイオームはいくつかの生物学的経路に寄与していますが、慢性心不全におけるその役割は依然として不明です。これまでの研究のほとんどは横断的なもので、サンプルサイズが小さく、機能プロファイルも限られていました。

研究について

本研究では、研究者らはマイクロバイオームと宿主のマルチオミックプロファイリングを組み合わせて、腸内マイクロバイオームと慢性収縮期心不全の転帰との関連を調査した。便サンプルのメタゲノム配列決定により腸内マイクロバイオームの組成が明らかになり、存在量差分析によりHFに関連する微生物の変化が特定されました。メタボロミクスは、マイクロバイオーム由来の代謝産物と遺伝子セット濃縮分析を評価しました (GSEA）HFに関連する官能基を同定した。

研究対象者は、2018年7月から2020年3月までに登録されたNICMによる慢性心不全の成人59名と、既存の統合オミクスプロファイリングスタッフからの健康な参加者50名で構成されました。iPOP）勉強します。原発性虚血性心筋症、複雑な先天性心疾患、治療中の糖尿病、進行性肝臓疾患または腎臓疾患、自己免疫疾患、活動性悪性腫瘍、または最近腹部手術を受けた患者は除外された。プロバイオティクス、抗生物質、放射線療法、または化学療法の最近の使用も除外されました。 NICM 患者では、左心室駆出率が大幅に減少していました (LVEF)、軽度から中等度 Ⅳ 右心室の拡張と損傷 (RV） 関数。 HF コホートは一般に臨床的に十分に補償されていました。

患者のサブセットにおいて縦断的分析が実施された。 26人のHF患者が中央値6ヵ月後にマルチオミクスプロファイリングと臨床評価を繰り返すために戻ってきた一方、研究者らは中央値27ヵ月後に51人の患者の長期臨床追跡データを取得した。これらの分析により、腸内微生物叢の特徴と、疾患の重症度や臨床改善に関連する免疫および代謝の特徴が特定されました。

研究者らは、心臓移植、左心室補助装置の留置に基づいて臨床転帰を評価した（LVAD）、ホスピスケアか死か。彼らは、カンザスシティ心筋症アンケートに基づいて臨床的改善を判定しました (KCCQ-23)、ニューヨーク心臓協会 (ニューヨーク) 機能クラスと FEVS。 6 か月の分析では、改善は、少なくとも 1 つの NYHA クラスの減少、LVEF の少なくとも 5% の増加、または全体的な KCCQ スコアの少なくとも 5 ポイントの増加として定義されました。彼らは、機械学習を使用して検査データ、サイトカイン、微生物叢、微生物経路を統合し、HF 患者と健康な個人を区別しました。

結果

HF 患者の腸内には、アルファ多様性と抗炎症微生物が存在します。 ビフィズス菌 そして SCFA-微生物の生産者は疲弊していました。 HF患者ではラクノスピラ科の菌レベルも低く、 アネロブチリクム、 アナエロタイプ、 ブラウティそして ラクノスピラ 健康な対照よりも性別。種類 プレボテラ そして スッテッラ炎症誘発性宿主反応に関連しているものは、HF 患者の間で豊富でした。

機能分析により、HF患者ではSCFA、メタン、L-アルギニンの生成、ホルムアルデヒド解毒に関連する経路が下方制御されていることが示された。 HF 患者では、炎症誘発性リポ多糖に関与する経路が豊富であることも示されました (LPS） 世代。 L-アルギニンおよびオルニチン経路の変化は、ICにおけるさまざまなマイクロバイオームと免疫の相互作用に関連付けられています。これらの経路は、腸のバリア機能、炎症、一酸化窒素とポリアミンの生成に関与していますが、この研究では、マイクロバイオームの変化が全身の生成に直接影響を与えることは証明されませんでした。

GSEAは、ホルムアルデヒドの解毒および発酵経路の枯渇と、脂質代謝およびプリンおよび葉酸ヌクレオチド合成に関連する経路の濃縮を示した。メタゲノミクスは、HF患者における腸内微生物のプロピオン酸塩と酪酸塩の生産量が低いことを予測しました。循環SCFA濃度は、HF群と健康群の間で差がなかった。全体として、HF における腸内微生物の機能プロファイルは、嫌気性炭水化物発酵よりも脂質酸化に有利でした。

より高い ビフィズス菌 数値は臨床改善に関連しており、IPA がメカニズムの関連性の候補として特定されました。検査を受けた人の一部 ビフィズス菌 IPAが生産する株 インビトロ一方、循環IPAレベルと非酸化的ペントースリン酸経路活性は、より軽度のHFと関連していた。より大きい ビフィズス菌 豊富な場合は左室拡大の減少および右室機能不全と関連していましたが、 ブチリシモナス L-キヌレニンおよびグリココール酸を含む共役胆汁酸の濃縮およびレベルの増加は、重度の心不全および臨床転帰の不良と関連していました。重症度の高いHFでは、グアノシンおよびアデノシンの合成経路も追跡されました。

追跡調査では、12 人の HF 患者が臨床転帰不良を示したが、14 人は臨床的改善を示した。間の関係 ビフィズス菌 また、循環 IPA は異常値に敏感であり、IPA 濃度は複数の微生物分類群の代謝、食物基質の利用可能性、および宿主の操作を反映している可能性があります。

研究データセットでは、統合モデルにより、慢性心不全患者と健康な個人（受信者動作特性曲線の下の面積）が正確に区別されました。 [AUC] = 0.95）。ジゴキシンは以下と関連しています。 ルミノコッカス科 家族、おそらく有益な共生生物によって導かれた協会 フェカリバクテリウム・プラウスニッツィー。属および種レベルでの関連性は、多重比較の補正後は有意ではなくなりました。著者らは、ジゴキシンがマイクロバイオームの構成に影響を与える可能性があると提案したが、そのような変化がその臨床効果に寄与するかどうかは依然として不明である。

結論と今後の方向性

この発見は、慢性HFではSCFA産生および抗炎症性の腸内微生物が枯渇し、炎症促進性微生物が豊富になっている可能性があることを示している。食物繊維の摂取は腸内SCFA産生に影響を与え、HFで観察されるマイクロバイオームの違いの一部に寄与する可能性があるが、この研究では食物繊維の増加が臨床転帰を改善するかどうかは検証されていない。因果関係を確立するには、より大規模な研究が必要です。

ビフィズス菌 存在量とIPAは慢性心不全の潜在的なバイオマーカーである可能性があり、そのレベルが高いほど軽度の疾患や臨床的改善に関連します。将来の研究では、研究者はその潜在的な利点を調査する可能性があります。 ビフィズス菌 さまざまな集団におけるHFの結果に対するプロバイオティクスの補給、およびIPA生成や胆汁酸代謝などの微生物機構の仲介役割。

著者らは、この単一施設コホートは比較的小規模で主に白人であり、心不全グループの大部分を男性が占めており、一般に臨床的に十分な代償が得られているNICM関連の収縮期心不全患者に限定されていると警告した。便の採取方法の違い、薬物の大量使用、治療中の糖尿病やその他の重篤な併存疾患の除外などにより、一般化可能性が制限される可能性があります。観察関連では、マイクロバイオームの変化が心不全の進行または回復を引き起こすかどうかも確立できません。