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乳がんの最も一般的なサブタイプ（ホルモン受容体陽性、HR+）の治療における大きな課題の 1 つは、耐性の出現です。最近の研究で、ボストン小児病院の研究者と同僚は、このがんにおける新しい耐性因子を発見し、耐性のあるがん細胞の早期診断とそれらを標的とする可能性のある方法の新たな方向性を導入しました。 現在の標準治療であるCDK4/6阻害剤で治療されている患者の多くは、最終的には治療に対する耐性を獲得し、これはがん細胞の再発と治療成績の悪化を意味します。しかし、この耐性の背後にある遺伝的要因についてはまだ不明な点が多くあります。 本日発表された新しい結果では、 科学の進歩ボストン小児病理学教室のナーマ・カナレク博士とタル・ムラネン博士が率いる研究チームは、厳密には代謝酵素であると考えられていた酵素、フマリルアセト酢酸加水分解酵素（FAH）が、新たな耐性機構を担う第二の機能を保有していることを発見した。 FAHは、これまで細胞サイトゾルでの役割のみが知られていたが、CDK4/6阻害剤で処理された乳がん細胞の核で発見された。研究チームはFAH耐性の分子機構も発見した。彼らは、FAHが核内の細胞運命調節因子CDK9と相互作用してその活性を刺激すること、そしてCDK9の阻害がFAH媒介耐性を逆転させることを示した。 まとめると、これらのデータは、CDK4/6 阻害剤に対する耐性のバイオマーカーとして核 FAH を使用できる可能性を示唆しています。特に、この観点は、CDK9阻害またはCDK4/6阻害剤との併用療法が、CDK4/6阻害剤で治療されたHR+乳がん患者の再発を軽減するための即時で実行可能な臨床アプローチとなり得ることを示唆している。 ソース： ボストン小児病院 参考雑誌: DOI: 10.1126/sciadv.aef1145 Source link

アセトアミノフェンを過剰摂取した患者が病院に到着すると、多くの場合、時間との勝負になります。過剰摂取による肝障害に対する唯一のFDA承認の解毒剤。 N-アセチルシステインは、効果を発揮するには数時間以内に投与する必要があります。 しかし、今日発表された新しい研究では、 PNAS研究者らは動物モデルで新しいアプローチを使用し、最終的にはこれらの患者のためにより多くの時間を稼ぐのに役立つ可能性がありました。ピッツバーグ大学の研究チームは、これまで認識されていなかった肝臓保護経路を特定し、それを実験的なmRNA療法で利用することで、現在利用可能な解毒剤よりもかなり遅い時期に投与した場合でも、マウスの肝臓損傷を軽減した。 タイレノールのジェネリックであるアセトアミノフェンは、痛みや発熱を管理するために最も一般的に使用される薬の 1 つです。指示に従って服用すれば安全ですが、この薬を含む市販薬を誤って複数服用するなど、誤用すると危険になります。 アセトアミノフェンの過剰摂取は、肝不全で救急外来を受診する非常に一般的な原因です。それは深刻な臨床上の問題です。」 Wen Xie、MD、Ph.D.、Joseph Koslow ピット薬学部寄附理事長および薬学教授、研究の筆頭著者 アセトアミノフェンの過剰摂取は、強い酸化ストレスによって肝臓に損傷を与えるため、研究者らは、細胞の酸化損傷の回復を助けることで知られるタンパク質であるSRXN1に注目した。 SRXN1 は他の疾患でも研究されていますが、アセトアミノフェン誘発性肝損傷における SRXN1 の役割はこれまで調査されていませんでした。 研究者らは、アセトアミノフェンの過剰摂取で死亡した患者の肝臓サンプルを分析し、損傷の過程でSRXN1のレベルが上昇したことを発見した。このタンパク質が肝損傷のみに関連しているのか、それとも肝損傷から積極的に保護しているのかを理解するために、研究者らは、SRXN1を欠損したマウスとSRXN1を増幅したマウスの2系統のマウスを遺伝子操作した。過剰摂取にさらされた場合、タンパク質を欠いているマウスは著しく重篤な肝障害を負ったが、SRXN1が増加したマウスは保護された。 研究チームは、高度なタンパク質マッピング技術を使用して、SRXN1がUSP7と呼ばれる別のタンパク質を保護し、それが次によく知られた抗酸化防御分子であるHO-1を安定化させることを発見した。この SRXN1-USP7-HO-1 経路は、肝臓細胞がアセトアミノフェン誘発性の酸化ストレスを生き延びるのを助ける、新たに同定された保護機構を構成します。 このメカニズムを利用してアセトアミノフェン過剰摂取の治療を進めるために、研究者らは脂質ナノ粒子（新型コロナウイルス感染症（COVID-19）mRNAワクチンの製造に役立ったのと同じ送達技術）を使用してSRXN1 mRNAをパッケージ化し、アセトアミノフェン過剰摂取のマウスモデルに投与した。 これらの実験では、過剰摂取の6時間後にマウスに治療を与えた場合でも、治療効果は持続した。比較すると、現在利用可能な解毒剤は、マウスに過剰摂取してから1時間後に投与すると完全な防御を提供し、2時間後には部分的な防御を提供しますが、それ以降は防御を提供しません。 Xie氏は、この研究は前臨床段階にあり、人間への応用はまだ何歩も先の段階にあるが、今回の研究結果は有望な新しい方向への第一歩を示していると指摘した。 「私を本当に興奮させているのは、治療の可能性です。私の知る限り、これは、保護タンパク質をコードするmRNAの脂質ナノ粒子送達を通じて治療領域を劇的に拡大できることを示した最初の研究です。」と彼は述べた。…